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科普小文:计算机辅助设计之“分子对接技术”

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  计算机辅助设计(CADD),作为现代研发的重要工具,在创新的开发过程中,不仅为的设计提供了很好的理论指导思路,而且还节省了大量的人力物力财力,可以说,CADD的应用,为化合物的成药起到了事倍功半的作用。而分子对接技术,作为基于受体物设计的“核心”,在近些年得到了广泛的应用,值得进一步的研究和探索。
  
  1.分子对接技术概念
  
  分子对接技术,作为计算机辅助设计的重要方法,通过化学计量学等学科支持,模拟分子的几何结构和分子间作用力,来进行分子间相互作用识别并预测受体-配体复合物结构,是近年来比较成熟的直接设计方法。分子对接不仅可以研究配体(分子)与其受体(已知的靶蛋白或活性位点)之间的详细相互作用,预测其结合模式及亲合力,还可以用来发现并优化先导物分子,进而实现基于结构物设计(SBDD)的一种重要方法,其本质是两个或多个分子之间相互识别的过程,该过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。
  
  分子对接的基础是生物大分子的结构,这些结构信息通常可以通过X-射线晶体衍射和核磁共振(NMR)方法,以及同源模建方法得到。随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新,分子对接在设计中取得了巨大成功,已经成为SBDD研究中为重要的方法。
  
  2.分子对接的基本原理是什么?
  
  早期用来阐明配体-受体结合机制的原理是Fisher于1894年提出的“锁钥模型",配体进入受体的方式类似于锁和钥匙,此时视受体和配体均为刚性结构,即在配体和受体进行分子对接的过程中,空间构象不发生变化。当然,实际过程物分子与靶酶分子间的识别要比锁和钥匙复杂得多。首先,分子对接过程中,受体和配体是柔性的,即在结合过程中靶酶和底物的分子构象是变化的。其次,分子对接中受体和配体间不仅要满足空间形状的匹配,还要满足能量的匹配,即结合自由能的变化(△Gbind)决定他们之间能否终匹配。后,受体与配体的相互识别过程中,两者之间还存在着氢键作用、静电作用、疏水作用和范德华作用等一系列相互作用。
  
  空间匹配和能量匹配是分子对接过程中需要解决的两大问题。空间匹配是分子间发生相互作用的基础,进行分子对接计算时,首先在受体的表面凹槽产生一系列假定的结合位点,将配体分子放入该位点中,如果两者之间满足分子的空间匹配原则,则可以结合。能量匹配是分子间保持稳定结合的基础,当配体分子进入结合位点时,通过一定的程序计算它们之间的结合模式和结合能,并对结果进行打分,通过打分函数评判配体一受体的结合程度。
  
  由于“锁-钥”原理的局限性,1958年D.E.Koshland提出了“诱导契合"学说,其核心内容为蛋白的活性位点通过与配体的相互作用而发生变化,即蛋白与底物契合并发生结构变化,该原理说明在分子对接的过程中,配体和受体均被视为柔性结构。事实证明,将配体和受体视为柔性结构得到的对接结果相对而言更为准确。
  
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