科普小文:计算机辅助设计之“分子对接技术”

  计算机辅助设计（CADD），作为现代研发的重要工具，在创新的开发过程中，不仅为的设计提供了很好的理论指导思路，而且还节省了大量的人力物力财力，可以说，CADD的应用，为化合物的成药起到了事倍功半的作用。而分子对接技术，作为基于受体物设计的“核心”，在近些年得到了广泛的应用，值得进一步的研究和探索。
　　
　　1.分子对接技术概念
　　
　　分子对接技术，作为计算机辅助设计的重要方法，通过化学计量学等学科支持，模拟分子的几何结构和分子间作用力，来进行分子间相互作用识别并预测受体-配体复合物结构，是近年来比较成熟的直接设计方法。分子对接不仅可以研究配体（分子）与其受体（已知的靶蛋白或活性位点）之间的详细相互作用，预测其结合模式及亲合力，还可以用来发现并优化先导物分子，进而实现基于结构物设计（SBDD）的一种重要方法，其本质是两个或多个分子之间相互识别的过程，该过程涉及分子之间的空间匹配和能量匹配。
　　
　　分子对接的基础是生物大分子的结构，这些结构信息通常可以通过X-射线晶体衍射和核磁共振（NMR）方法，以及同源模建方法得到。随着计算机技术的发展、靶酶晶体结构的快速增长以及商用小分子数据库的不断更新，分子对接在设计中取得了巨大成功，已经成为SBDD研究中为重要的方法。
　　
　　2.分子对接的基本原理是什么？
　　
　　早期用来阐明配体-受体结合机制的原理是Fisher于1894年提出的“锁钥模型"，配体进入受体的方式类似于锁和钥匙，此时视受体和配体均为刚性结构，即在配体和受体进行分子对接的过程中，空间构象不发生变化。当然，实际过程物分子与靶酶分子间的识别要比锁和钥匙复杂得多。首先，分子对接过程中，受体和配体是柔性的，即在结合过程中靶酶和底物的分子构象是变化的。其次，分子对接中受体和配体间不仅要满足空间形状的匹配，还要满足能量的匹配，即结合自由能的变化（△Gbind）决定他们之间能否终匹配。后，受体与配体的相互识别过程中，两者之间还存在着氢键作用、静电作用、疏水作用和范德华作用等一系列相互作用。
　　
　　空间匹配和能量匹配是分子对接过程中需要解决的两大问题。空间匹配是分子间发生相互作用的基础，进行分子对接计算时，首先在受体的表面凹槽产生一系列假定的结合位点,将配体分子放入该位点中，如果两者之间满足分子的空间匹配原则，则可以结合。能量匹配是分子间保持稳定结合的基础，当配体分子进入结合位点时，通过一定的程序计算它们之间的结合模式和结合能，并对结果进行打分，通过打分函数评判配体一受体的结合程度。
　　
　　由于“锁-钥”原理的局限性，1958年D.E.Koshland提出了“诱导契合"学说，其核心内容为蛋白的活性位点通过与配体的相互作用而发生变化，即蛋白与底物契合并发生结构变化，该原理说明在分子对接的过程中，配体和受体均被视为柔性结构。事实证明，将配体和受体视为柔性结构得到的对接结果相对而言更为准确。
　　
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