过滤指南解读课堂
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(一）如何在过滤工艺开发时进行过滤系统的选择和设计？
<a href="http://www.g***/">不锈钢层叠式过滤器</a>
《指南》提到“过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。”并描述了在选择过滤器材质、面积、系统结构及参数时需要考虑的因素。那么具体应该怎么来做？我们将分别对液体过滤和气体过滤系统的选择和设计进行详细阐述。
”
过滤系统的选择需要从风险控制的角度出发，依照法规和生产工艺的要求，从化学兼容性、截留率、通量、载量、温度和压力耐受性等多方面进行综合考量，从而确定合适的过滤器材质、孔径、面积、结构和相应的过滤设备等。
1. 液体过滤器的选择
选择液体过滤器，首先需要根据需求确定过滤膜的材质和孔径，然后设计缩小规模实验以确定过滤膜面积，后结合实际工艺要求选择合适的过滤装置。
1.1 过滤膜材质的选择
过滤膜材质的选择主要考虑构成过滤膜的材质的物理化学性质是否符合实际工艺的要求。
对过滤膜物理性质的要求主要体现在工艺要求的温度或压力条件下，过滤膜结构和过滤性能的稳定性。它一方面与过滤膜的材质和结构有关，另一方面也与不同供应商的过滤膜和过滤器的制造工艺有关。可参考供应商的过滤器验证文本以确定过滤器合理的工作范围（包括大工作压差，高耐受温度等），必要时可对过滤器的供应商进行审计。
过滤膜的化学兼容性是指其在接触液体时可能发生的变形、溶解、析出或强度改变等情况。在过滤典型的水溶液时，这种情况较少发生。但在极端pH或有机溶剂存在的情况下，可能发生类似的情况。聚偏二氟乙烯（PVDF）由于其良好的亲水性（经过亲水改良）、成熟的制造工艺，较好的有机溶剂耐受性和对蛋白产品的极低吸附，作为过滤膜有非常广泛的应用。纤维素材质的亲水性较好，但对pH耐受性欠佳。聚醚砜（PES）有良好的pH耐受性能，较好的过滤通量和载量，但对某些有机溶剂耐受性欠佳。聚四氟乙烯（PTFE）对极端pH和有机溶剂有很好的耐受性，但由于其疏水性较强，不适合普通水溶液的过滤，作为液体过滤器时通常用于有机溶剂和高浓度强酸强碱液体等的过滤。
过滤膜材质的选择还需要考虑吸附情况。过滤器的吸附作用是不可避免的，但可以选择吸附作用相对较小的过滤器。过滤膜的吸附是可以放大的，因此可以用小规模实验考察吸附情况。在进行终无菌灌装的时候，可能需要丢弃初一部分的滤液以保证终产品的浓度。
1.2.3 安全系数的确定
在过滤器放大过程中通常会设置一定的安全系数，以保证放大后的工艺顺利进行。1.5倍的安全系数较为常用，但通常需要根据以下实际情况进行调整。
实验数据的数量和准确性 当实验数据较少时，放大时可能带来较大的偏差。过滤初始阶段滤膜中通常有水或缓冲液，可能会影响整体线性。可去除初始阶段的点以保证R^2>0.99。经过修正后的直线上至少还有6个以上的数据点，以保证放大的可靠性。当实验数据较少，数据准确性较低时，需要设置较高的安全系数。
样品的典型性和批次间差异 实验样品需要尽量接近实际料液情况，但在实际生产中还会存在一定的批次间差异。在批次间差异较大的步骤，如细胞收获液，需要设置较大的安全系数；在批次间差异较小的步骤，如缓冲液配置，可设置较小的安全系数。如放大后过滤上游工艺发生变更，则可能需要重新进行过滤膜面积的确定。
过滤器的批次间差异 过滤器的不同批次之间同样存在一定的差异。选择品质控制较好的供应商可减少这种差异。
现有的设备限制 完成过滤膜小面积计算后，需要选择相应的过滤器。但现有商品化滤器的规格通常是一定的，因此在选择滤器规格时，不可避免的需要增加一定的安全系数。
缩放因子 在进行过滤器放大时，小规模和生产规模的滤器在过滤器结构，液流分配，压力分配等方面总会存在一定的差异。增加一定的安全系数可以覆盖这些差异带来的影响。
除了上述因素会对安全系数产生影响，过滤料液的成本也是影响安全系数设定的重要因素。在设定较小的安全系数时，会有较高的过滤失败概率，此时过滤失败导致的生产成本较高；在设定较高的安全系数时，过滤失败的概率较低，但此时的固定资产投资，收率损失、人员成本和耗材的成本都会相对较高。因此，需要综合考虑各个方面，以使总体过滤成本在合理的水平。
1.3 过滤装置的选择
过滤装置的选择涉及不同的过滤器结构，过滤器出口的不同形式和过滤器的方向等。虽然可以采用缩小规模实验计算过滤膜面积，但对于不同过滤装置放大后仍会存在一些差别。因此，在选择过滤装置的时候不仅需要考虑工艺上的适用性，也要考虑不同过滤装置对过滤器本身性能的影响。
1.3.1 过滤器结构的选择
圆盘（片）式过滤器于其过滤成本低，通常用于产品附加值较低的行业。但因为不锈钢夹具装配复杂，滤膜面积小，卫生难以控制等缺点，逐渐为其他过滤装置所替代。圆盘式膜片在目前的实际应用中更多的是被安装于一次性塑料外壳中用于过滤小量液体，这样使用更方便也更安全。层叠式过滤器大的优点是它的保留体积是所有形式的过滤器中小的。适合于高附加值产品的终端过滤。但由于其本身结构的原因，有不耐受反压缺点。滤芯式过滤器是应用为广泛的过滤器。它将膜折叠于滤芯中，有很高的滤膜面积（150 – 10,000 cm^2）。在滤膜上下两端均有支撑层，因此有较好的正反向压力耐受。可耐受多次蒸汽。它可安装于不锈钢外壳中，也可自带塑料外壳，作为一次性过滤系统使用。
1.3.2 过滤器出口形式和过滤方向的选择
囊式过滤器的外壳有多种形式：如法兰接口，倒刺软管接口等。可根据需要选择合适的过滤接口形式。不锈钢外壳过滤器常见的为法兰接口。
根据管道布置方向的不同，通常有两种不同方向的过滤器形式。一种是平行于管道的方式（in-line），另一种是垂直于管道的方式（T-line）。
需要注意的是，不同过滤器接口内径大小不同，在一定流速下的压差也会有较大差异。另外，过滤方向不同的过滤器压差也会有差异。
图1 不同出口形式和过滤方向的10”过滤器的压力流速关系
通常情况下，在选择合适的过滤装置前需要进行Vmax小试实验以确定过滤膜面积。但进行某些非堵塞性水样液体的过滤（如某些大输液和缓冲液）时，可简单采用供应商提供的压力流速曲线进行过滤面积和过滤装置的选择。设置一定的安全系数以保证过滤过程顺利进行。
图2 10” PVDF囊式滤器的压力流速曲线示例
1.3.3 过滤器管道大小的确定
液体在过滤过程中会在管道内形成一定的压力损失。另外，液体会在管道内壁产生残留，管径越大则残留越多。因此，需要根据过滤过程中所需要达到的流速选择合适的管径大小。
2.气体过滤器的选择
为了防止在潮湿气体过滤时发生堵塞，绝大多数气体过滤采用的是疏水过滤器。气体过滤器通常应用于压缩气体过滤和用作反应器或其他罐体或设备上的呼吸器。对于气体中存在有机溶媒的情况，需要注意气体过滤器的化学兼容性。
2.1 压缩气体的过滤
压缩气体过滤基本不会用到预过滤器，因为气体中的颗粒成分非常少。通常还会用到相对较大的面积，以减小过滤时的压差。需要注意的是压缩气体必须保证去油去水。
压缩气体过滤器的大小可直接通过供应商提供的压力流速曲线进行计算。
图3 4”空气过滤器的压力流速曲线示例
2.2 呼吸器大小的确定
呼吸器通常安装在罐体上隔绝外界，以防止气体交换时外界环境对罐体内部，或罐体内部对外界环境的污染。
呼吸器的大小的计算需要根据罐体大小、液体进出速度、在位蒸汽后降温时的空气流速、罐体所允许的真空度以及空气过滤器的压力流速曲线计算。
(一）如何在过滤工艺开发时进行过滤系统的选择和设计？
<a href="http://www.g***/">不锈钢层叠式过滤器</a>
《指南》提到“过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。”并描述了在选择过滤器材质、面积、系统结构及参数时需要考虑的因素。那么具体应该怎么来做？我们将分别对液体过滤和气体过滤系统的选择和设计进行详细阐述。
”
过滤系统的选择需要从风险控制的角度出发，依照法规和生产工艺的要求，从化学兼容性、截留率、通量、载量、温度和压力耐受性等多方面进行综合考量，从而确定合适的过滤器材质、孔径、面积、结构和相应的过滤设备等。
1. 液体过滤器的选择
选择液体过滤器，首先需要根据需求确定过滤膜的材质和孔径，然后设计缩小规模实验以确定过滤膜面积，后结合实际工艺要求选择合适的过滤装置。
1.1 过滤膜材质的选择
过滤膜材质的选择主要考虑构成过滤膜的材质的物理化学性质是否符合实际工艺的要求。
对过滤膜物理性质的要求主要体现在工艺要求的温度或压力条件下，过滤膜结构和过滤性能的稳定性。它一方面与过滤膜的材质和结构有关，另一方面也与不同供应商的过滤膜和过滤器的制造工艺有关。可参考供应商的过滤器验证文本以确定过滤器合理的工作范围（包括大工作压差，高耐受温度等），必要时可对过滤器的供应商进行审计。
过滤膜的化学兼容性是指其在接触液体时可能发生的变形、溶解、析出或强度改变等情况。在过滤典型的水溶液时，这种情况较少发生。但在极端pH或有机溶剂存在的情况下，可能发生类似的情况。聚偏二氟乙烯（PVDF）由于其良好的亲水性（经过亲水改良）、成熟的制造工艺，较好的有机溶剂耐受性和对蛋白产品的极低吸附，作为过滤膜有非常广泛的应用。纤维素材质的亲水性较好，但对pH耐受性欠佳。聚醚砜（PES）有良好的pH耐受性能，较好的过滤通量和载量，但对某些有机溶剂耐受性欠佳。聚四氟乙烯（PTFE）对极端pH和有机溶剂有很好的耐受性，但由于其疏水性较强，不适合普通水溶液的过滤，作为液体过滤器时通常用于有机溶剂和高浓度强酸强碱液体等的过滤。
过滤膜材质的选择还需要考虑吸附情况。过滤器的吸附作用是不可避免的，但可以选择吸附作用相对较小的过滤器。过滤膜的吸附是可以放大的，因此可以用小规模实验考察吸附情况。在进行终无菌灌装的时候，可能需要丢弃初一部分的滤液以保证终产品的浓度。
1.2.3 安全系数的确定
在过滤器放大过程中通常会设置一定的安全系数，以保证放大后的工艺顺利进行。1.5倍的安全系数较为常用，但通常需要根据以下实际情况进行调整。
实验数据的数量和准确性 当实验数据较少时，放大时可能带来较大的偏差。过滤初始阶段滤膜中通常有水或缓冲液，可能会影响整体线性。可去除初始阶段的点以保证R^2>0.99。经过修正后的直线上至少还有6个以上的数据点，以保证放大的可靠性。当实验数据较少，数据准确性较低时，需要设置较高的安全系数。
样品的典型性和批次间差异 实验样品需要尽量接近实际料液情况，但在实际生产中还会存在一定的批次间差异。在批次间差异较大的步骤，如细胞收获液，需要设置较大的安全系数；在批次间差异较小的步骤，如缓冲液配置，可设置较小的安全系数。如放大后过滤上游工艺发生变更，则可能需要重新进行过滤膜面积的确定。
过滤器的批次间差异 过滤器的不同批次之间同样存在一定的差异。选择品质控制较好的供应商可减少这种差异。
现有的设备限制 完成过滤膜小面积计算后，需要选择相应的过滤器。但现有商品化滤器的规格通常是一定的，因此在选择滤器规格时，不可避免的需要增加一定的安全系数。
缩放因子 在进行过滤器放大时，小规模和生产规模的滤器在过滤器结构，液流分配，压力分配等方面总会存在一定的差异。增加一定的安全系数可以覆盖这些差异带来的影响。
除了上述因素会对安全系数产生影响，过滤料液的成本也是影响安全系数设定的重要因素。在设定较小的安全系数时，会有较高的过滤失败概率，此时过滤失败导致的生产成本较高；在设定较高的安全系数时，过滤失败的概率较低，但此时的固定资产投资，收率损失、人员成本和耗材的成本都会相对较高。因此，需要综合考虑各个方面，以使总体过滤成本在合理的水平。
1.3 过滤装置的选择
过滤装置的选择涉及不同的过滤器结构，过滤器出口的不同形式和过滤器的方向等。虽然可以采用缩小规模实验计算过滤膜面积，但对于不同过滤装置放大后仍会存在一些差别。因此，在选择过滤装置的时候不仅需要考虑工艺上的适用性，也要考虑不同过滤装置对过滤器本身性能的影响。
1.3.1 过滤器结构的选择
圆盘（片）式过滤器于其过滤成本低，通常用于产品附加值较低的行业。但因为不锈钢夹具装配复杂，滤膜面积小，卫生难以控制等缺点，逐渐为其他过滤装置所替代。圆盘式膜片在目前的实际应用中更多的是被安装于一次性塑料外壳中用于过滤小量液体，这样使用更方便也更安全。层叠式过滤器大的优点是它的保留体积是所有形式的过滤器中小的。适合于高附加值产品的终端过滤。但由于其本身结构的原因，有不耐受反压缺点。滤芯式过滤器是应用为广泛的过滤器。它将膜折叠于滤芯中，有很高的滤膜面积（150 – 10,000 cm^2）。在滤膜上下两端均有支撑层，因此有较好的正反向压力耐受。可耐受多次蒸汽。它可安装于不锈钢外壳中，也可自带塑料外壳，作为一次性过滤系统使用。
1.3.2 过滤器出口形式和过滤方向的选择
囊式过滤器的外壳有多种形式：如法兰接口，倒刺软管接口等。可根据需要选择合适的过滤接口形式。不锈钢外壳过滤器常见的为法兰接口。
根据管道布置方向的不同，通常有两种不同方向的过滤器形式。一种是平行于管道的方式（in-line），另一种是垂直于管道的方式（T-line）。
需要注意的是，不同过滤器接口内径大小不同，在一定流速下的压差也会有较大差异。另外，过滤方向不同的过滤器压差也会有差异。
图1 不同出口形式和过滤方向的10”过滤器的压力流速关系
通常情况下，在选择合适的过滤装置前需要进行Vmax小试实验以确定过滤膜面积。但进行某些非堵塞性水样液体的过滤（如某些大输液和缓冲液）时，可简单采用供应商提供的压力流速曲线进行过滤面积和过滤装置的选择。设置一定的安全系数以保证过滤过程顺利进行。
图2 10” PVDF囊式滤器的压力流速曲线示例
1.3.3 过滤器管道大小的确定
液体在过滤过程中会在管道内形成一定的压力损失。另外，液体会在管道内壁产生残留，管径越大则残留越多。因此，需要根据过滤过程中所需要达到的流速选择合适的管径大小。
2.气体过滤器的选择
为了防止在潮湿气体过滤时发生堵塞，绝大多数气体过滤采用的是疏水过滤器。气体过滤器通常应用于压缩气体过滤和用作反应器或其他罐体或设备上的呼吸器。对于气体中存在有机溶媒的情况，需要注意气体过滤器的化学兼容性。
2.1 压缩气体的过滤
压缩气体过滤基本不会用到预过滤器，因为气体中的颗粒成分非常少。通常还会用到相对较大的面积，以减小过滤时的压差。需要注意的是压缩气体必须保证去油去水。
压缩气体过滤器的大小可直接通过供应商提供的压力流速曲线进行计算。
图3 4”空气过滤器的压力流速曲线示例
2.2 呼吸器大小的确定
呼吸器通常安装在罐体上隔绝外界，以防止气体交换时外界环境对罐体内部，或罐体内部对外界环境的污染。
呼吸器的大小的计算需要根据罐体大小、液体进出速度、在位蒸汽后降温时的空气流速、罐体所允许的真空度以及空气过滤器的压力流速曲线计算。
